近日，山东师范大学生命科学学院王翊洁教授和陈颜教授课题组在国际期刊PNAS（Proc Natl Acad Sci U S A）发表题为“The CYLD-PARP1 feedback loop regulates DNA damage repair and chemosensitivity in breast cancer cells”的研究论文，揭示了去泛素化酶CYLD在DNA损伤修复中的新功能及其作用机制。

基因组不稳定性和突变是癌症的重要特征之一。在肿瘤细胞快速增殖的过程中，它们需应对复制压力和外界环境引发的DNA损伤等对基因组稳定性的挑战，因此，高度依赖DNA损伤修复系统来维持存活。多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP1）是参与DMA损伤修复的关键蛋白，它在损伤发生后迅速被招募至受损位点，参与调控包括碱基切除修复（BER）在内的多条修复通路。PARP抑制剂已被证明在BRCA突变的乳腺癌、卵巢癌等癌症中具有良好的治疗效果。但是，如何将PARP抑制剂的适用范围拓展至BRCA野生型的癌症，仍然是当前研究的一个重要方向。在该研究中，团队成员通过去泛素化酶文库筛选发现CYLD能够与PARP1相互作用，并进一步揭示CYLD通过去泛素化PARP1抑制其活性；另一方面，PARP1则能够介导CYLD发生PARylation修饰，促进CYLD往损伤位点的募集并增强其去泛素化酶活性。这一相互作用抑制了BER修复通路，导致基因组不稳定，从而增强了BRCA野生型乳腺癌细胞对PARP抑制剂Olaparib的敏感性。该研究深入揭示了PARP1活性的调控机制，为乳腺癌治疗提供了新的潜在策略，并为拓展PARP抑制剂的应用范围奠定了理论基础。

山东师范大学博士研究生郑苗苗为该论文的第一作者，王翊洁教授和陈颜教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、山东省优秀青年科学基金（海外）和泰山学者青年专家项目的资助。